解析阿兹海默症背后的元凶
解析阿兹海默症背后的元凶

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2021年11月9日 资讯

解析阿兹海默症背后的元凶

150多年前科学家首次发现人肉眼见不到的细菌可以导致霍乱、伤寒、肺结核等传染病。在此发现后,微生物致病理论很快获得广泛接受,但“细菌理论”自那以后仍不断有惊人的发现,对许多看起来并不相关的医学领域产生了巨大影响。

不过要到20世纪80年代,两名澳大利亚科学家才发现幽门螺杆菌会引发胃溃疡。在此之前,医学界将胃溃疡的发病归咎于精神压力、吸烟和酗酒等原因。与这两名澳大利亚研究者同时代的科学家当时还认为他们的理论“荒谬”,不过最终这个发现获得证实,还让两位澳大利亚科学家在2005年荣获诺贝尔生理医学奖。

人类乳突病毒可导致子宫颈癌的发现当时也同样引起争议,但如今人类乳突病毒疫苗正拯救着成千上万妇女的生命。科学家估计,人类所患癌症大约12%是由病毒引起。

人类对阿兹海默症(Alzheimer's disease)的理解,可能也正在经历一场类似的理论革命。生活方式和遗传因素当然对患上阿兹海默症有影响。但现在看起来,元凶是导致我们患上唇疱疹和牙周病的常见病毒和细菌的可能性越来越大,因为这些病毒和细菌长期入浸人体脑部最终可能会引发神经组织死亡,从而导致患者认知能力和记忆力不可挽回的每下愈况。如果此假说获证实,那微生物感染就可能是老人痴呆的主要原因之一。

就像当初刚提出胃溃疡和癌症因微生物而起的理论一样,微生物感染导致人脑退化这一假设也曾被认为是异端邪说,然而一系列令人信服的发现使得医学界开始对此理论产生兴趣。英国曼彻斯特大学(University of Manchester)荣休教授露丝·伊扎基(Ruth Itzhaki)说,“与五年前相比,现在有大量的工作要做。”伊扎基花了30年时间研究微生物感染对阿兹海默症的影响。

阿兹海默症的微生物感染说启发了一种药物的临床试验。在微生物感染破坏大脑之前使用这种药物作出预防,有可能从根本上降低老年人脑退化的风险。而且可能很快还会有许多其他令人兴奋的新疗法开始研发。

不过对阿兹海默症的最新研究速度还不够快。虽然老人痴呆症有多种形式,但阿兹海默症约占60%-70%的最大比例。在全球范围内,每年约有700万人新确诊,他们迫切需要新的疗法来减缓病情的恶化。

这一老人痴呆症得名于德国医生阿兹海默(Alois Alzheimer)。1906年,阿兹海默注意到患有记忆力衰退、语言问题和奇怪行为的55岁德国女子奥古斯特·迪特(Auguste Deter)大脑中有斑块的堆积。我们现在知道这些斑块是由一种叫做淀粉样蛋白的蛋白质组成。该班块对脑细胞有毒,会损害对神经信号传递很重要的神经突触连接。淀粉样蛋白斑块的积累也可能导致另一种蛋白质,即tau蛋白在细胞内形成神经纤维缠结,直接导致神经元死亡。淀粉样蛋白斑块积累还会伴随大脑大面积发炎,对大脑形成更多的损伤。

“淀粉样蛋白假说”激发了无数旨在分解这些有毒斑块的药物试验。然而,许多试验结果令人失望,没有产生预期的改善患者病情的效果。这让一些人怀疑淀粉样蛋白假说是否遗漏了一个重要的部分。加拿大舍布鲁克大学(University of Sherbrooke)的老年病学家塔马斯·福洛普(Tamas Fulop)说,“在阿兹海默症患者大脑中观察到的斑块是病症,而不是病因。”

研究阿兹海默症的科学家也在想法解释为什么有些人会患上这种疾病,而另外一些人则不会。基因研究发现,一种命名为APOE4的基因变异的存在会大幅增加形成淀粉样蛋白斑块和患阿兹海默症的几率。但有了这种基因变体并非命中注定会患上阿兹海默症,因为很多携带APOE4基因的人却没有出现严重的神经退化。因此必须有一些环境因素来引爆变异基因这个定时炸弹,促使有毒斑块和蛋白质缠结的形成。

早期证据

是否是某些微生物的感染诱发了这个病变过程?这是微生物感染假说的核心前提。

伊扎基带头对单纯疱疹病毒(HSV1)的作用进行研究,这种病毒最为人知的是会导致口腔周围皮肤出现唇疱疹。重要的是,我们已知这种病毒会潜伏人体多年,只要人体受到压力或健康恶化就会重新活跃,再次产生典型的疱疹症状。

虽然医学界很早已知这种病毒会感染大脑,导致一种叫做脑炎的脑部危险肿胀,必须立即治疗,但这是一种非常罕见的疾病。伊扎基在20世纪90年代初,检查人体死后的组织发现,有迹象显示其神经组织中存在单纯疱疹病毒的人,数量之多令人意外,但是这些人并没有患上脑炎。

最重要的是,单纯疱疹病毒似乎对没有APOE4基因变异的人不会有威胁,这些人大多数不会患上痴呆症。有APOE4变异基因但没有遭到单纯疱疹病毒感染的人患阿兹海默症的风险也不高。只有二者相结合影响最大。伊扎基估计,总的来说,与没有APOE4变异基因或大脑中没受到单纯疱疹病毒长期感染的人相比,两个风险因素都有的人患阿兹海默症的可能性要整整高上12倍。

假设,这是由于潜伏人体内的单纯疱疹病毒会被反复激活,每一次激活都会入侵大脑,以某种方式触发淀粉样蛋白的产生,最后患者会开始出现认知能力下降迹象,这说明已患上了阿兹海默症。她说,“我认为,必须有反复激活和累积损伤才能解释这种疾病的长期进程。”

伊扎基称,她的发现遭到了其他科学家的高度怀疑。她说,“我们的研究发表后遇到了最大的麻烦。”许多人认为她的实验或多或少受到污染,因而导致了一个不实的结果。其实,她一直小心避免这种实验受到污染的可能性,而且现在单纯疱疹病毒感染和阿兹海默症之间有明显联系在许多不同地区的人群中也同样被检测到。

2021年发表的一篇科研论文,是有关法国波尔多(Bordeaux)、第戎(Dijon)、蒙彼利埃(Montpellier)和农村不同人群的调查报告。报告指出,通过追踪某些抗体,研究人员能够检测出哪些人感染了单纯疱疹病毒。研究人员发现,七年的持续追踪调查发现,有APOE4变异基因的人如被单纯疱疹病毒感染则患阿兹海默症的风险大约增加了两倍,但如不携带该变异基因,虽然受到感染但却没有影响。主持这项研究的法国波尔多大学(University of Bordeaux)的凯瑟琳·海尔默(Catherine Helmer)说,“疱疹病毒只有在APOE4存在的情况下才能产生有害影响。”

迄今为止,单纯疱疹病毒感染假说最雄辩的证据来自台湾2018年发表的一项大规模样本研究,该研究观察了8362名携带单纯疱疹病毒者的智力进展状况。重要的是,其中一些参与者服用了抗病毒药物来治疗疱疹感染。正如病毒感染假说之预测,抗病毒药降低了患痴呆症的风险。总而言之,在10年的研究期间,长期服用药物的人比未接受任何感染治疗的参与者患上老人痴呆症的可能性要低90%左右。

哈佛医学院(Harvard Medical School)教授、波士顿布莱根妇女医院(Brigham and Women's Hospital)资深医师安东尼·科曼洛夫(Anthony Komaroff)最近在《美国医学会杂志》(Journal of the American Medical Association)上发表他对当前有关疱疹病毒感染说最新研究的评估,认为“研究结果令人吃惊,难以相信。”尽管科曼洛夫对任何一项研究都持谨慎态度,但他现在确信,这一假说值得关注。他说,“这是如此引人注目的结果,必须认真对待。”

科马罗夫知道,迄今为止对病毒感染理论持异议的人并未提出任何反对的论据。他补充说,“我还没有听到任何对感染假说持怀疑态度者,甚至是世界级的阿兹海默症专家给出一个很好的理由,说明感染理论为什么是废话。”他认为,医学界现在只是需要作更多的研究为病毒感染和阿兹海默症二者的关联提供直接证据,才能说服怀疑者。

由于医学界对病毒感染假说的兴趣日增,科学家们已经开始研究是否还有其他病原体会引发类似的反应,结果还真的得出一些有趣的结论。2017年的一项研究发现,引起带状疱疹和水痘的病毒会轻度增加阿兹海默症的风险。另外也有证据表明引发牙周病的细菌,即牙龈卟啉单胞菌可以触发淀粉样蛋白的积累,这可以解释为什么牙齿健康不佳可能是老年时认知能力会下降的预兆。甚至某些真菌也可能渗透到人体大脑引发神经退化。如果上述微生物导致阿兹海默症的说法获得证实,则每一项发现都可能激发新的治疗方法。

研究病毒感染假说的科学家也开始在解释有关的生理机制方面取得一些进展。

他们的解释主要是一项令人惊讶的发现:淀粉样蛋白有抗微生物的功能,能对抗浸入大脑的病原体。例如,福洛普等人的研究表明,这种蛋白质可以结合到单纯疱疹病毒的表面。其功能似乎是用微小的纤维网缠住病原体,阻止病原体附着在细胞上。

淀粉样蛋白此功能短期内可能对大脑非常有利,能防止病原体感染失控对人的生命构成直接的威胁。但如果病原体在压力下被反复激活,淀粉样蛋白就会积聚在有毒斑块中,伤害本应保护的神经细胞。

不过APOE4变异基因究竟是如何介入引发神经退化这一过程还有待研究发现。也许该变异基因改变了人体细胞对微生物感染的易感性程度。或许在病原体失活后,可能会降低神经在受损后自我清理和修复的能力。无论哪种可能,结果都会加剧神经的退化。

说来有点匪夷所思,人类竟然进化出一套可能适得其反的防御系统。但是不难理解,就其人类这一物种的生存而言,最重要的是人类个体能活到成年有机会繁衍后代,因此到晚年患上老人痴呆症相比年轻时大脑遭全面感染危及生命就是微不足道的事了。科马罗夫说,“如果淀粉样蛋白在进化上是保守的,那么可能有一些利于人类物种保存的功能,保护大脑免受病原体感染肯定符合这样的标准。”我们人类现在可能就是生存于这样一种利弊轻重取舍的结果,即眼前的短期保护和长期以往可能患上老年慢性疾病之间的轻重得失取舍。

双重威胁

在当前的新冠病毒大流行期间,一些科学家开始担心新冠病毒可能会增加老年痴呆症的风险。如纽约西奈山医学院(Mount Sinai School of Medicine)的科学家去年在《阿兹海默症期刊》(Journal of Alzheimer's Disease)上发文如此警告,“可能有一些人在不知情间已感染新冠病毒,病毒悄然入侵大脑而导致神经退化。”

到目前为止,有一些迹象表明,新冠病毒感染可能会导致神经损伤。例如,在阿兹海默症协会(Alzheimer's Association)最近的一次学术会议上,一份提交的报告分析了已康复的新冠病毒患者的血液样本,发现这些血液样本中伴随阿兹海默症发病时常见的标志性化学物的水平有所升高。

这可能只是身体受到新冠病毒全面攻击的其中一个后果,包括感染导致的炎症加剧。但对一些动物的研究和人体解剖分析表明,新冠病毒可以入侵大脑。实验室研究发现,大脑感染新冠病毒可能会引发神经损伤。德国杜塞尔多夫(Dusseldorf)海涅大学(Heinrich-Heine-University)的杰伊·戈帕拉克里希南(Jay Gopalakrishnan)和他的同事在一项引人注目的研究中,创造了一系列“类大脑器官”,即实验室培育的微型脑组织,然后将这些微型脑组织暴露于新冠病毒中。他们发现感染新冠病毒后,与阿兹海默症相关的tau蛋白发生了一些显著变化,并增加了神经死亡。

对福洛普而言,这些发现值得警惕。他建言说,“新冠病毒对神经退化的作用可能和单纯疱疹病毒完全一样。”然而,戈帕拉克里希南等科学家则对此较为保留。戈帕拉克里希南说,“我们已经证明,新冠病毒可以感染人类的神经元,可以引起某种神经应激。这可能会产生一些意想不到的影响。”但他认为还需要更多的研究来评估新冠病毒对人类神经系统疾病有何长期风险。

伊扎基从最初开始病毒感染调查迄今已30年。她希望现在能有更多测试新疗法的临床试验,期待再有类似台湾这种对单纯疱疹病毒携带者进行抗病毒药物治疗的大规模样本研究。

纽约的一项研究已经开始对轻度阿兹海默症患者作抗疱疹病毒药伐昔洛韦(valacyclovir)治疗的双盲实验。参与者将在52周和78周后接受一系列智力认知测试。如果接受伐昔洛韦药物治疗的患者智力表现下降速度比只接受安慰剂的患者要慢,这将为治疗阿兹海默症的有效性提供一些令人信服的证据,也让病毒感染假说获得更普遍的认可。伊扎基说,“这类实验是第一次。”

如果抗病毒药物确实证明有效,将会为大量的人提供保护。伊扎基计算出,30至40岁的人中约有18%携带有APOE4基因变异,同时也携带潜伏的单纯疱疹病毒,这使他们进入晚年后患上阿兹海默症的风险大大增加。

抗疱疹药物的成功也可能促使人类去设法治疗许多其他可能导致阿兹海默症的微生物感染。最终,在多种微生物中,医生或许有能力筛查出入侵患者脑部的是哪一种微生物,以进行针对性治疗,在微生物感染对大脑神经造成永久严重损害之前能及时予以控制。

伊扎基与我们谈话中,反复表示她对有关研究进展速度不够快感到沮丧,说如果抗微生物感染疗法即或只能帮助每年700万阿兹海默症新确诊患者中的一小部分人,对全球健康的影响已相当巨大。

她说,“30年来争取资金和发表论文都困难重重,我常常不禁想到,如果这些疗法能早一些测试,可能已会让很多人受益。我对此感受甚深。”

(原标题:《微生物感染:阿兹海默症的可能病因带来新的治疗希望》来源:BBC)